PATOLOGIA EREDITARIA E CONGENITA (parte prima)
Il cariotipo dell’uomo (costituzione del patrimonio cromosomico) si compone di 46cromosomi, cioè 23 coppie (assetto diploide: ogni cromosoma è in duplice copia), di cui 22 coppie sono dette autosomi o cromosomi della linea somatica e la 23esima è quella degli eterosomi ocromosomi sessuali X e Y.

 

Cariotipo umano normale: Il corredo cromosomico della specie umana è costituito da 46 elementi, distribuiti in 22 coppie di autosomi e una coppia di cromosomi sessuali. Il cariotipo normale per un soggetto di sesso femminile è 46,XX e per un soggetto di sesso maschile 46,XY.

La Patologia genetica studia i fenomeni patologici che riconoscono come causa un’alterazione del genoma. Con il termine di Patologia congenita si indicano, invece, tutte le condizioni patologiche già presenti al momento della nascita, siano esse derivanti da vere alterazioni genetiche (malattie ereditarieo genetiche), o siano espressione dell’effetto di fattori patogeni di natura fisica, chimica o biologica che, agendo durante la vita intrauterina, inducono alterazioni organiche come deviazioni delle normali modalità di differenziazione e sviluppo dell’embrione (embriopatie) o del feto (fetopatie).
L’esistenza di malattie “familiari”, cioè ricorrenti in certe famiglie con frequenza superiore a quella riscontrabile nella popolazione generale, era nota fin dalla medicina antica; ma solo con la riscoperta delle leggi di Mendel, nei primi anni del novecento, i principi della Genetica furono applicati allo studio delle malattie ereditarie dell’uomo e all’analisi delle loro modalità di trasmissione. Si iniziò così a parlare di malattie ereditarie di tipo dominante o recessivo.

  • Le malattie genetiche dell’uomo

Lo studio delle modalità di trasmissione delle malattie genetiche dell’uomo è essenzialmente finalizzato a prevedere se, con quale frequenza e in quali condizioni una certa malattia si presenterà nella discendenza di una famiglia. Le classiche leggi della segregazione mendeliana sono in linea di massima applicabili anche alla trasmissione dei geni patologici dell’uomo. E’ possibile distinguere diversi tipi di trasmissione a seconda che i geni interessati siano localizzati su un autosoma o su un eterosoma e che siano dominanti o recessivi.

  1. EREDITA’ DI TIPO AUTOSOMICO DOMINANTE

Un gene patologico si dice dominante quando determina la malattia anche allo stato eterozigote. Le caratteristiche di questo tipo di ereditarietà sono le seguenti:

  • La malattia si manifesta se almeno uno dei due genitori è malato.

  • La malattia può comparire in ogni generazione successiva.

  • Nella rara eventualità di unione tra due individui affetti dalla stessa malattia, solo il 25% dei figli sarà sano.

  • I membri fenotipicamente normali (non presentano sintomi e manifestazioni fisiche) della famiglia hanno genotipo normale e non possono trasmettere la malattia.

  • Maschi e femmine sono colpiti in eguale misura.

  • Le malattie di tipo dominante sono rare e, in genere, non letali.

Tuttavia, i criteri sopra elencati possono rivelarsi non assoluti, a causa della variabilità degli effetti di molti geni dominanti autosomici, variabilità che può essere definita in termini di penetranza e di espressività.

La penetranza è la frequenza con la quale un gene dominante produce un effetto fenotipico comunque evidenziabile; l’espressività indica l’entità di questo effetto fenotipico. Entrambe le proprietà possono ampiamente variare per la stessa malattia da una famiglia all’altra. Inoltre, si deve pure ricordare che, penetranza ed espressività, oltre che dalle caratteristiche del gene patologico, possono dipendere dalla sua interazione con fattori epigenetici.

Un altro aspetto importante della trasmissione dominante è la codominanza, cioè l’espressione di entrambi gli alleli nel fenotipo. Classici esempi di codominanza sono quelli relativi agli antigeni eritrocitari del sistema ABO, responsabili della determinazione dei gruppi sanguigni.

  1. EREDITA’ DI TIPO AUTOSOMICO RECESSIVO

E’ il tipo di trasmissione più frequente in patologia umana. Un gene patologico si dicerecessivo quando determina la malattia solo se presente in dose doppia, cioè allo stato omozigote. La recessività implica che il fenotipo dell’eterozigote sia identico a quello dell’omozigote normale. L’eterozigote è indicato come portatore.

I caratteri di questo tipo di trasmissione sono i seguenti:

  • Nella maggior parte dei casi, il malato nasce da due genitori entrambi eterozigoti portatori fenotipicamente sani. Nasceranno il 25% di omozigoti malati, il25% di omozigoti normali e il 50% di eterozigoti portatori sani come i genitori.

  • Dall’unione di un eterozigote con un soggetto normale nasceranno figli fenotipicamente sani, il 50% dei quali eterozigoti portatori.

  • Nel caso di una coppia costituita da un malato e un soggetto normale, tutti i figli saranno eterozigoti fenotipicamente sani, ma portatori.

  • E’ tipico dell’eredità recessiva il salto di una o più generazioni.

  • Altrettanto tipica è la frequente comparsa della malattia in più fratelli. Ne deriva che la distribuzione della malattia negli alberi genealogici è orizzontale piuttosto che verticale.

  • Maschi e femmine sono colpiti con eguale frequenza.

Le moderne tecniche di genetica molecolare che consentono l’analisi del DNA sono di grande utilità anche per l’individuazione dei portatori di malattie recessive appartenenti a famiglie a rischio. La ricerca degli eterozigoti portatori nella popolazione è uno dei compiti preminenti del consultorio genetico, nell’ambito della consulenza prematrimoniale, almeno nelle coppie a rischio. Un esempio classico è la ricerca dei portatori eterozigoti di ß-talassemia, che costituiscono in Italia circa il 2 – 3% della popolazione generale, con punte di oltre il 10% in alcune regioni, ricerca di fondamentale importanza ove si consideri la gravità della malattia allo stato omozigote (morbo di Cooley). Proprio il caso della ß-talassemia ci permette di definire il concetto di eredità di tipo intermedio. Si tratta di malattie nelle quali l’eterozigote presenta un fenotipo intermedio tra il soggetto normale e l’omozigote malato. Nella ß-talassemia, ad esempio, il soggetto eterozigote (talassemia minor) presenta un quadro clinico molto meno grave del soggetto affetto dal morbo di Cooley (talassemia major); purtuttavia, si tratta di un soggetto anemico, spesso con una evidente riduzione della quantità di emoglobina e sempre con riduzione del volume medio eritrocitario (microcitemia).

  1. EREDITA’ RECESSIVA LEGATA AL CROMOSOMA X

Si conosce quasi un centinaio di malattie con questo tipo di trasmissione, nelle quali il gene patologico mappa sul cromosoma X.

Le caratteristiche principali di queste malattie sono le seguenti:

  • La malattia si manifesta solo nei maschi, dato che hanno un cromosoma X e uno Y.

  • Le femmine che trasmettono il gene patologico sono fenotipicamente sane portatrici (perché hanno due cromosomi X), mentre i maschi non possono essere portatori sani.

  • I maschi malati, se capaci di procreare, possono trasmettere la malattia solo alle figlie femmine (il maschi trasmette al figlio maschio solo il cromosoma Y).

  • Dall’unione di un maschio normale con una femmina portatrice (caso più frequente) nasceranno figli maschi metà normali e metà malati, e figlie femmine metà normali e metà portatrici.

  • L’unica eventualità di una femmina malata (omozigote) deriva dall’unione di un maschio malato con una femmina portatrice, nel qual caso metà delle figlie femmine sarà omozigote malata e metà eterozigote portatrice. Questa possibilità si è verificata, a causa dei matrimoni consanguinei, nella discendenza della Regina Vittoria, eterozigote portatrice del gene dell’emofilia A.

  • Per il principio della Lyonizzazione, una femmina eterozigote per un carattere patologico legato al cromosoma X dovrebbe essere un “mosaico” di cellule malate (quelle in cui è attivo il solo X patologico) e di cellule sane (quelle in cui è attivo il solo X normale), più o meno nella proporzione del 50% e questo dovrebbe portare nelle femmine portatrici ad effetti intermedi.

  1. MECCANISMI RARI DI TRASMISSIONE

Una rara eventualità è quella della trasmissione di tipo dominante legata al cromosoma X, della quale l’esempio più noto è lo pseudoipoparatiroidismo ereditario o sindrome di Albright, malattia da difetto dei recettori per il paratormone. Se è la femmina della coppia ad essere malata, nasceranno metà dei figli (sia maschi che femmine) malati e metà sani; se è il maschio ad essere malato, i figli maschi saranno tutti sani e le figlie femmine tutte malate. Un altro esempio è dato dalla sindrome di Rett, caratterizzata dal ritardo di crescita, spasticità e convulsioni. Questa sindrome colpisce solo le femmine, essendo la mutazione letale nei maschi emizigoti.

Le malattie dovute ai geni patologici mappati sul cromosoma Y sono ovviamente molto rare, data la scarsa quantità di informazione contenuta in questo piccolo cromosoma. Tra queste l’ittiosi istrice (cute ipercheratosica con formazione di grosse squame), la malattia degli alluci palmati (presenza di una plica cutanea tra l’alluce e il 2° dito) e l’ipertricosi dell’orecchio(aumento della pelosità).

Fonti di riferimento: PATOLOGIA GENERALE – Autori: Pontieri – Russo – Frati